發(fā)布時(shí)間：2014-12-24所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 論文摘要：選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法直接關(guān)系到研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和可信度。中醫(yī)臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報(bào)告、病例分析等)設(shè)計(jì)，驗(yàn)證性研究多選用隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 引言 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是關(guān)
論文摘要：選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法直接關(guān)系到研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和可信度。中醫(yī)臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報(bào)告、病例分析等)設(shè)計(jì)，驗(yàn)證性研究多選用隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。醫(yī)學(xué)論文投稿：《中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志》(雙月刊)于1993年創(chuàng)刊，編委遍及全國各省市60余人。是由國家科委批準(zhǔn)，中華人民共和國教育部主管，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)、中華全國中醫(yī)內(nèi)科學(xué)會(huì)脾胃病專業(yè)委員會(huì)主辦，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司合辦，向國內(nèi)外公開發(fā)行的國家級學(xué)術(shù)性期刊，2001年已入選為中國統(tǒng)計(jì)源期刊，中國科技論文核心期刊。
引言
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是關(guān)節(jié)炎癥損傷和功能障礙的慢性自身免疫性疾病[1]，影響著全球0.5%～1.0%的成年人[2]，我國的發(fā)病率為0.36%左右[3]。由于其發(fā)病原因不明，目前尚缺少特異性治療[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA主要有非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及慢作用抗風(fēng)濕藥物，雖可有效控制癥狀，延緩病情進(jìn)展，但長期服用會(huì)產(chǎn)生胃腸道不適、肝腎功能損害、白細(xì)胞下降等諸多副作用，患者往往不能堅(jiān)持治療;新近出現(xiàn)的生物制劑治療靶點(diǎn)明確，起效迅速，療效顯著，但高昂的治療費(fèi)用在我國目前仍難以推廣應(yīng)用;而中醫(yī)藥以其辨證論治、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢在RA的治療中發(fā)揮了重要的作用[5]。本院風(fēng)濕病科結(jié)合多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在大量文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上認(rèn)為，脾虛在RA的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，提出脾虛致痹和從脾治痹的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并擬定健脾化濕通絡(luò)的治則，研制健脾化濕通絡(luò)中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊[6]運(yùn)用于臨床，取得良好療效。前期臨床研究顯示，新風(fēng)膠囊治療RA在改善患者疼痛、緩解晨僵及增強(qiáng)握力方面療效較好，且不良反應(yīng)少，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。為了進(jìn)一步評價(jià)新風(fēng)膠囊治療RA的療效，本課題組基于循證醫(yī)學(xué)方法和原則，進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。
1 設(shè)計(jì)原則
臨床研究是針對臨床工作中遇到的問題，在臨床工作平臺(tái)上以患者為主要研究對象開展的一類科學(xué)研究的總稱[8]。臨床研究與實(shí)驗(yàn)室研究最大的區(qū)別是研究條件受臨床工作平臺(tái)限制。研究設(shè)計(jì)方法選擇的原則與研究的性質(zhì)和研究目的密切相關(guān)。臨床研究的性質(zhì)決定了方案設(shè)計(jì)方法，選擇原則要考慮科學(xué)性問題、倫理學(xué)問題以及可行性[9]，即臨床研究方案不但要滿足研究和回答科學(xué)問題需要，而且要符合臨床工作要求，在保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全、符合倫理、可行等條件下全盤考慮[8]。評價(jià)新風(fēng)膠囊治療RA的療效，即干預(yù)措施在實(shí)際情況下的作用[10]，臨床流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)所倡導(dǎo)的隨機(jī)、對照、盲法、重復(fù)原則以及倫理學(xué)原則是進(jìn)行本研究設(shè)計(jì)時(shí)所必須遵循的原則[11]。
2 設(shè)計(jì)內(nèi)容
2.1 研究目的 新風(fēng)膠囊由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，皖藥制字Z20050062，已經(jīng)有良好的實(shí)驗(yàn)和臨床研究基礎(chǔ)。本項(xiàng)研究目的非常明確，即評價(jià)新風(fēng)膠囊治療RA(脾虛濕盛，脈絡(luò)痹阻證)的有效性和安全性。
2.2 研究設(shè)計(jì) 選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法直接關(guān)系到研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性和可信度[12]。中醫(yī)臨床探索性研究過程多選用橫斷面研究、敘述性研究(如病例報(bào)告、病例分析等)設(shè)計(jì)，驗(yàn)證性研究多選用隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)[13]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)被公認(rèn)為是評價(jià)干預(yù)措施的“金標(biāo)準(zhǔn)”[14]。由于隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)能很好地評價(jià)中醫(yī)藥治療RA的療效[15]，隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)是循證醫(yī)學(xué)重要的證據(jù)來源[16]，本研究設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照多中心臨床研究的方法。
2.3 研究對象 在選取研究對象時(shí)，應(yīng)根據(jù)研究目的，恰當(dāng)?shù)娜脒x條件和排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證樣本的同質(zhì)性。在限定研究對象的入選條件時(shí)，還應(yīng)考慮疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。本研究的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[18]，中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)[19]。本試驗(yàn)對受試者的年齡、合并疾病以及合并用藥都有一定的限制，受試者來自門診或病房。本實(shí)驗(yàn)選擇活動(dòng)期RA患者，對照組選用來氟米特，在兩組基礎(chǔ)治療中都可使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥及< 10 mg醋酸潑尼松的小劑量糖皮質(zhì)激素。中醫(yī)辨證選擇脾虛濕盛、瘀血痹阻型。
2.4 治療措施及對照組設(shè)置 在試驗(yàn)研究中，如果沒有對照組，則結(jié)論沒有說服力;如果對照組設(shè)置得不合理，結(jié)論也沒有說服力[20]。正確設(shè)置對照組是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心問題。對照組有陽性藥對照、安慰劑對照、空白對照等，應(yīng)根據(jù)臨床研究目的、目標(biāo)適應(yīng)癥人群、疾病特點(diǎn)、臨床研究階段以及倫理學(xué)的要求等選擇對照方法[21]。本研究采用新風(fēng)膠囊與來氟米特進(jìn)行平行對照，來氟米特是一種新型的異唑類免疫抑制劑[22]，并作為甲氨蝶呤的替代藥，廣泛用于治療RA[23]。由于試驗(yàn)藥和對照藥外觀不一致運(yùn)用雙模擬對照，為試驗(yàn)藥和對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，外觀、氣味等方面與原藥物完全一致，并不含有任何有效成分。
2.5 隨機(jī)化與盲法 隨機(jī)化是臨床研究設(shè)計(jì)基本原則之一。隨機(jī)化通常分為隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組[24]。
分組隨機(jī)即是每個(gè)受試對象均有機(jī)會(huì)被分配到治療組或者對照組，它保證大量難以控制的非處理因素在對比組間盡可能均衡一致，以提高各組間的可比性，也是保證組間基線可比和避免選擇性偏倚的最好方法。隨機(jī)分配的成功實(shí)施取決于兩個(gè)過程，一是采用隨機(jī)的方法產(chǎn)生不可預(yù)測的隨機(jī)分配序列，二是必須采用分配方案隱藏的方法嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)分配序列，以防止選擇和分配受試對象入組的研究人員預(yù)先知道隨后的分配情況[25]。本研究由中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評價(jià)中心統(tǒng)計(jì)人員應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件程序進(jìn)行隨機(jī)化分配。隨機(jī)方案的實(shí)施采用中央隨機(jī)系統(tǒng)。隨機(jī)化操作過程、隨機(jī)分配方案的隱藏均由該
系統(tǒng)完成[26]。
為了客觀評價(jià)治療效應(yīng)，避免主觀因素對研究結(jié)果的影響，在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究中，使用盲法是較為有效的設(shè)計(jì)措施[27]。試驗(yàn)組及對照組藥物在外觀包裝上的一致是盲研究者、盲患者的一個(gè)關(guān)鍵[28]。研究用藥物編盲前的準(zhǔn)備，包括治療藥、對照藥、安慰劑及其包裝材料的準(zhǔn)備及藥物編盲按照要求進(jìn)行[29]。本研究采用雙盲的研究設(shè)計(jì)，盲法的實(shí)施貫穿研究始終，從藥物編盲、隨機(jī)分組、受試者入組和治療干預(yù)到數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析過程均保持盲態(tài)。本研究編盲由第三方即中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評價(jià)中心人員進(jìn)行，盲底由他們專人妥善保管。試驗(yàn)期間盲底不能拆閱。
2.6 多中心臨床研究 進(jìn)行多中心研究擴(kuò)展了研究對象的來源，有利于研究數(shù)據(jù)的采集，能加快研究進(jìn)度。多中心研究平臺(tái)的建立是臨床研究的難點(diǎn)，是一個(gè)長期的過程[28]。本院中醫(yī)痹病學(xué)科為中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科、國家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)專科和國家臨床重點(diǎn)專科(中醫(yī)專業(yè))建設(shè)項(xiàng)目，建立了痹病臨床研究協(xié)作網(wǎng)[30]，能進(jìn)行良好的多中心協(xié)作。本試驗(yàn)在4家三級甲等醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行。
2.7 樣本量計(jì)算 臨床試驗(yàn)中的樣本含量估算是科研設(shè)計(jì)所關(guān)注的重要問題之一[31]。樣本含量大小的選擇與臨床試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)，也是決定臨床試驗(yàn)是否能夠取得有意義結(jié)果的重要前提條件之一[32]。確定樣本含量大小的基本原則是在保證研究結(jié)論具有一定可靠性和精度的前提下，選定最少的試驗(yàn)或調(diào)查對象例數(shù)。樣本含量估計(jì)既可通過公式計(jì)算，也可以查表得到[21]。本研究的樣本含量估算方法根據(jù)本項(xiàng)目的研究設(shè)計(jì)類型，根據(jù)前期工作基礎(chǔ)依據(jù)公式計(jì)算得出[33]。
2.8 評價(jià)指標(biāo) 評價(jià)指標(biāo)的選擇要相對客觀、穩(wěn)定，需要考慮能夠代表具體疾病的本質(zhì)聯(lián)系、能夠體現(xiàn)疾病的動(dòng)態(tài)變化、個(gè)體化的研究定位[34]，根據(jù)本病特點(diǎn)和患者最關(guān)心的問題制訂研究項(xiàng)目的觀察指標(biāo)。RA屬于慢性致殘性疾病之一，最終會(huì)喪失勞動(dòng)能力。這對患者的生理功能、心理功能、社會(huì)活動(dòng)和日常生活等帶來不良影響，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[35-36]，因此提高RA患者的生活質(zhì)量顯得尤為重要。本研究的觀察指標(biāo)不僅包括RA疾病療效、中醫(yī)證候療效，也包括受試者生活質(zhì)量的評價(jià)[33]。其指標(biāo)的選擇體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀[37]。
2.9 質(zhì)量控制 為確保研究遵循研究設(shè)計(jì)，保護(hù)受試者權(quán)益，保證研究數(shù)據(jù)正確完整，減少研究偏倚，保證研究結(jié)果可信性[38]，質(zhì)量控制應(yīng)貫徹到整個(gè)研究的全過程。采用措施保證方案的依從性。通過臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)，使研究人員對于臨床試驗(yàn)方案及其各指標(biāo)具體內(nèi)涵的充分理解和認(rèn)識(shí)。制訂臨床研究標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)按規(guī)范進(jìn)行。注重稽查和監(jiān)查，接受第三方稽查。邀請中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所何麗云教授研究團(tuán)隊(duì)對本項(xiàng)目進(jìn)行稽查。課題組負(fù)責(zé)人指定專門的監(jiān)查員，進(jìn)行定期或不定期的監(jiān)查，以保證研究質(zhì)量。監(jiān)查主要內(nèi)容是研究方案執(zhí)行情況，隨機(jī)分組有否執(zhí)行，表格填寫的合格率，檢查記錄、原始單據(jù)、隨訪記錄完整性與時(shí)點(diǎn)是否整齊等。
2.10 倫理學(xué)原則 任何一項(xiàng)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究必須從科學(xué)性和倫理合理性兩個(gè)方面來進(jìn)行考
量[39]。涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究需接受倫理委員會(huì)的審查和監(jiān)督已經(jīng)成為國際通則，中醫(yī)藥的臨床研究也不例外[40]。倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。為了保證臨床研究的倫理性，本項(xiàng)目在開始臨床研究前即向倫理委員會(huì)申請了倫理審查，并順利通過倫理審查。方案的任何修改都需要提交倫理審查[41]。為了保證方案的科學(xué)性，在倫理審查后項(xiàng)目正式啟動(dòng)前，課題組進(jìn)行了多次方案優(yōu)化。在第一例患者入組前，課題組再次向倫理委員會(huì)提交了研究方案修正的倫理審查，并順利通過審查。為了保證對研究中的受試者的保護(hù)，研究進(jìn)行一年再次向倫理委員會(huì)提交研究進(jìn)行報(bào)告。
2.11 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 在臨床研究課題具體實(shí)施中，數(shù)據(jù)管理是貫穿于整個(gè)臨床研究，并以質(zhì)量控制為中心的綜合過程[42-43]。數(shù)據(jù)是研究的核心，研究過程中關(guān)于數(shù)據(jù)的科學(xué)管理是影響研究質(zhì)量的重要方面[44]。本研究遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，把試驗(yàn)數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報(bào)告。中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評價(jià)中心建立數(shù)據(jù)庫，實(shí)行實(shí)時(shí)的網(wǎng)上在線錄入，其統(tǒng)計(jì)分析由臨床評價(jià)中心專門統(tǒng)計(jì)人員完成。
3 討 論
循證醫(yī)學(xué)(Evidence-based medicine)的概念是1992年由加拿大McMaster大學(xué)Gordon Guyatt所領(lǐng)導(dǎo)的循證醫(yī)學(xué)工作組在JAMA發(fā)表的文章中首次提出，2002年加拿大著名流行病學(xué)教授David Sackett在《Evidence-Based Medicine， How to Practice and Teach EBM》一書中將循證醫(yī)學(xué)定義為：“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的權(quán)利價(jià)值和期望，將三者完美地結(jié)合制定出患者的治療措施[45-46]”。循證醫(yī)學(xué)脫胎于經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，以臨床證據(jù)為研究基石，強(qiáng)調(diào)從醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)中獲取系統(tǒng)信息指導(dǎo)臨床決策，而中醫(yī)學(xué)注意個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，重視醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的收集和整理，注重對大量古典醫(yī)籍的研讀，來指導(dǎo)臨床實(shí)踐，兩者具有異曲同工之妙。
中醫(yī)學(xué)是中華民族的瑰寶，在長期的發(fā)展歷史中形成獨(dú)具特色和優(yōu)勢的理論體系和診療體系，有時(shí)很難用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)理論進(jìn)行闡釋;而循證醫(yī)學(xué)遵循一套嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究思路和方法，淡化醫(yī)學(xué)基本原理的探討，重點(diǎn)研究臨床療效的真實(shí)性和有效性，并做出客觀評價(jià)。應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法開展中醫(yī)藥研究可“揚(yáng)長避短”，為中醫(yī)藥證明自身的有效性、科學(xué)性提供研究方法，為中醫(yī)藥躋身世界醫(yī)學(xué)科學(xué)體系提供平臺(tái)。
本項(xiàng)目即采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并與上市后有確切療效的西藥進(jìn)行差異性對比，在隨機(jī)方案的設(shè)計(jì)以及隨機(jī)的隱藏方面，在雙盲雙模擬的實(shí)現(xiàn)方面，在大樣本多中心的協(xié)調(diào)方面處于國內(nèi)同研究領(lǐng)域的先進(jìn)水平。本項(xiàng)目臨床療效評價(jià)方法采用符合中醫(yī)自身規(guī)律的多層次評價(jià)研究，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)、辨證論治、生活質(zhì)量等內(nèi)容，密切關(guān)注患者的自身狀況，其評價(jià)內(nèi)容既符合中醫(yī)自身規(guī)律的多層次評價(jià)研究，又能實(shí)現(xiàn)RA臨床療效評價(jià)。
將循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，有助于提高中醫(yī)藥臨床診療與研究水平、促進(jìn)國際間的合作與交流[47]。多學(xué)科的結(jié)合與協(xié)助是本項(xiàng)目順利完成的關(guān)鍵。本項(xiàng)目借鑒循證醫(yī)學(xué)方法，嚴(yán)格科研設(shè)計(jì)，規(guī)范實(shí)施隨機(jī)分組、隨機(jī)方案的隱藏及盲法，期望本研究能為新風(fēng)膠囊治療RA提供高級別證據(jù)。
進(jìn)行臨床研究注冊能提高臨床試驗(yàn)的透明度，提高社會(huì)公信度，利于公眾監(jiān)督和參與[48]，本研
究方案定稿后在美國ClinicalTrials.gov網(wǎng)上注冊，注冊號(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01774877)。
本研究于2013年7月納入第1例受試者，其研究方案已經(jīng)發(fā)表[33]。本研究目前實(shí)施進(jìn)展順利，受試者依從性良好，研究結(jié)果的報(bào)告將遵循CONSORT的規(guī)范[49]。
